「低分子肝素是預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病的首選藥品；保留了普通肝素原有的抗凝作用，卻減少了出血風險……」在近日召開的第十三屆全國肺栓塞與肺血管疾病學(xué)術(shù)會議暨第十一屆國際肺循環(huán)研討會上，來自四川大學(xué)華西醫(yī)院易群教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院張福先教授與中日友好醫(yī)院翟振國教授發(fā)表名為《中國肝素制劑全球化發(fā)展的前世今生》的主題演講。以下是內(nèi)容分享。
百年肝素，經(jīng)典抗凝藥物
肝素是一種臨床常見抗凝劑，主要用于血栓栓塞性疾病、心肌梗死、心血管手術(shù)、心臟導(dǎo)管檢查、體外循環(huán)、血液透析等。
1916年，在約翰·霍普金斯醫(yī)院工作的二年級醫(yī)學(xué)生Jay McLean進行體內(nèi)促凝血物質(zhì)效價測定的專題研究。在研究中發(fā)現(xiàn)，多種組織的提取物有促凝作用，可出乎意料的是，肝臟提取物不但不促凝，反而可阻止血液凝固。當時認為這種抗凝物質(zhì)只存在于肝臟，故取名為肝素。
1937年，加拿大人查斯從動物的肺組織提取物中分離并純化出肝素，自從有了從牛肺組織中提取肝素的技術(shù)，才有了肝素的大規(guī)模生產(chǎn)。
1938年，研究者開展了第一項肝素預(yù)防深靜脈血栓形成（DVT）的臨床試驗，肝素預(yù)防血栓形成獲得成功。在被發(fā)現(xiàn)20多年后，肝素才正式成為預(yù)防血栓栓塞的手段，并逐漸成為臨床上常用的抗凝藥。
普通肝素（UFH）具有很好的抗凝療效，但易發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥風險（1%），還有骨質(zhì)疏松、嗜酸性粒細胞增多等不良反應(yīng)，并且需監(jiān)測APTT及血小板計數(shù)，臨床應(yīng)用不方便。
隨著1987年低分子肝素（LMWH）的問世，血栓栓塞性疾病的診療水平得到極大提升。低分子肝素保留了普通肝素原有的抗凝作用，卻減少了出血風險，且不需要頻繁監(jiān)測凝血指標，其生物利用度和臨床治療效果都顯著優(yōu)于普通肝素。
至今，低分子肝素仍被廣泛應(yīng)用于血栓栓塞性疾病的防治，而且由于結(jié)構(gòu)復(fù)雜，尚未實現(xiàn)人工化學(xué)合成。目前，從豬小腸黏膜中提取的肝素跟人體肝素的分子結(jié)構(gòu)一致，已經(jīng)成為肝素產(chǎn)品最主流的來源。
中國成為肝素制劑的原料供應(yīng)大國
肝素的生產(chǎn)過程工序復(fù)雜，從健康豬小腸到肝素原料藥要經(jīng)過多個步驟，是不斷提取和純化的過程，且由于中國和美國的屠宰習慣不同，中國宰殺廠屠宰后的豬小腸內(nèi)常充盈食物，因此用歐美常用的生產(chǎn)工藝無法在中國復(fù)制出良好的效果。
1980年代，中國的糖生物化學(xué)家摸索出了一整套全球領(lǐng)先的肝素提取純化技術(shù)，并開始逐步向歐美提供肝素產(chǎn)品的原料藥。
2008年，美國百特公司使用一家中美合資公司生產(chǎn)的「肝素鈉注射液」，在美國集體出現(xiàn)不良反應(yīng)，導(dǎo)致了4例死亡案例和300多例其他不良反應(yīng)。美國FDA之后對22個中國肝素原料藥供應(yīng)商發(fā)出警告，發(fā)現(xiàn)他們提供的肝素類產(chǎn)品中摻入了過硫酸化的硫酸軟骨素。
由于擁有領(lǐng)先的生產(chǎn)工藝和嚴苛的質(zhì)檢體系，來自中國深圳的海普瑞在「百特事件」中一戰(zhàn)成名，其生產(chǎn)線多次順利通過美國FDA的現(xiàn)場檢查，成為美國標準肝素制劑唯一的原料藥供應(yīng)商，當時美國95%以上肝素制劑的原料來自海普瑞，有效緩解了這一救命藥的短缺，就此奠定了中國肝素原料藥質(zhì)量的全球領(lǐng)先地位。
「百特事件」發(fā)生的次年，美國FDA為確保肝素產(chǎn)品質(zhì)量和防止?jié)撛谖廴?，由美國藥典委員會對肝素產(chǎn)品采用了新質(zhì)量控制方法，并進行藥典的修訂。中國海普瑞有幸參與其中，貢獻在肝素原料藥生產(chǎn)方面的經(jīng)驗和建議。修訂后的美國藥典標準已于2009 年10 月1 日起公布生效。
復(fù)雜的生物制品，無法進行簡單替換
與普通肝素相比，低分子肝素（LMWH）具有更長的半衰期、更可預(yù)測的抗凝血反應(yīng)和更低的不良反應(yīng)發(fā)生率，是預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病的首選藥品。但由于它屬于由動物組織提取的生物制品，因此對原料和生產(chǎn)條件的變化敏感，對生產(chǎn)過程質(zhì)量控制的要求高，過程中任何一點差錯可導(dǎo)致免疫原性風險，所以無法簡單地進行臨床替換。
低分子肝素廣泛應(yīng)用于血栓栓塞性疾病的防治，幾乎可以用于大多數(shù)科室的靜脈血栓栓塞性疾?。╒TE）預(yù)防和治療、急性冠脈綜合征（ACS）抗凝以及血透抗凝，已經(jīng)得到國內(nèi)外經(jīng)典指南廣泛推薦。近兩年新冠疫情全球肆虐，低分子肝素也成為了改善新冠肺炎患者生存結(jié)局的指南推薦首選藥物，并且由于新冠肺炎患者靜脈血栓發(fā)生風險高，重癥患者只要住院就推薦進行VTE預(yù)防。
匠心質(zhì)造，中國低分子肝素制劑暢銷歐洲
自「百特事件」后，深圳海普瑞不僅始終提供穩(wěn)定和高質(zhì)量的原料藥，而且在2015年成功收購美國SPL公司（SPL Acquisition Corp.），也是全球第二大依諾肝素制劑供應(yīng)公司，構(gòu)建了全球化可溯源肝素原料藥生產(chǎn)、研發(fā)和銷售體系。2016年，旗下的天道醫(yī)藥以原研藥物的首個生物類似藥在歐盟獲批，一舉進入歐盟市場。截止目前，深圳天道醫(yī)藥生產(chǎn)的依諾肝素制劑已經(jīng)進入歐洲15個國家的醫(yī)保支付體系。
2020年，深圳天道醫(yī)藥的依諾肝素鈉制劑在歐盟占據(jù)的市場份額約為20%，但歐盟EMA Eudravigilance藥物警戒監(jiān)測系統(tǒng)官方數(shù)據(jù)庫顯示不良反應(yīng)發(fā)生率藥物警戒監(jiān)測不良反應(yīng)發(fā)生率（PV case）僅占6%，充分說明了其經(jīng)得起多方檢驗的高品質(zhì)。也是由于其質(zhì)量穩(wěn)定，在波蘭、意大利和英國，市場份額甚至高達約50%，占據(jù)當?shù)厥袌龇蓊~的半壁江山。
目前，天道醫(yī)藥的依諾肝素鈉制劑劑遠銷全球40多個國家，累計已對外出口超過2億支。在20年如一日的匠心堅守中，中國肝素制劑不僅通過歐洲藥監(jiān)局和美國藥監(jiān)局的審核，廣泛為國際醫(yī)藥市場所承認，同時也是國內(nèi)目前唯一所有在售規(guī)格都通過仿制藥一致性評價的企業(yè)。
正因如此，中國自主生產(chǎn)的高標準、高品質(zhì)的低分子肝素將有望實現(xiàn)對早期「未分類」低分子肝素制劑和進口產(chǎn)品的替代，不僅更經(jīng)濟，更符合中國國情，過往至今在全球市場的的銷售歷史，也可為其穩(wěn)定的高品質(zhì)提供背書和保證，同時也為中國的臨床醫(yī)生合理應(yīng)用國產(chǎn)藥物提供重要的信心保障，助力中國血栓防治事業(yè)取得更好的發(fā)展，并在后疫情時期為全球抗血栓事業(yè)做出中國的承諾和貢獻。
星辰大海，中國人步履未停。
